Studio dei meccanismi patogenetici attraverso l'analisi di tessuti periferici e linee cellulari nella malattia di Huntington per la ricerca di nuovi biomarkers

Abstract

La Corea di Huntington (MH) e' una malattia neurodegenerativa tra le piu' diffuse e studiate all'interno del gruppo di patologie causate da espansione poliglutaminica. La prevalenza e' di 3-10 soggetti affetti per 100000 individui nei paesi dell'ovest (Rawlins 2010; Spinney 2010). La malattia e' stata descritta la prima volta nel 19th secolo da George Huntington, che identifica sia le sue caratteristiche cliniche che la sua natura ereditaria. La MH e' una patologia genetica neurodegenerativa con eredita' autosomico dominante causata da una espansione instabile di triplette CAG nel gene HTT (Huntington's Disease Collaborative Research Group 1993; Kremer et al. 1994) che codifica per una proteina chiamata huntingtina (htt). La lunghezza della mutazione influenza l'eta' di insorgenza e la progressione, mentre la espansione omozigote induce una neuropatologia e un decorso piu' severo (Squitieri et al., 2003). Sebbene l' eta' di insorgenza dei sintomi piu' comune e' intorno ai 40 anni, la malattia puo' iniziare molto presto o molto tardi a seconda della penetranza della mutazione (Rubinsztein et al., 1996). Questo fa si' che negli individui a rischio, che si sottopongono ad un test presintomatico e scoprono di avere la malattia, non sia possibile predire l'eta' di insorgenza dei sintomi solo in base al numero di ripetizioni CAG che influisce sulla variazione dell'eta' di insorgenza solo per il 60-70%. Altri fattori biologici e ambientali, incluso i geni modificatori possano svolgere una grande influenza sull'inizio e lo sviluppo dei sintomi (Squitieri et al. 2000a; Wexler et al. 2004). Solo quando la mutazione e' particolarmente espansa e tossica, la malattia ha inizio in eta' infantile con effetti devastanti (Quarrel et al. 2009). Quindi l'impossibilita' di predire l'eta' di insorgenza e la progressione di malattia fra i diversi soggetti, rende la ricerca sui marcatori necessaria per monitorare lo sviluppo dei sintomi nei portatori a rischio e l'andamento patologico nei pazienti. Infatti, marcatori che traccino la progressione di malattia, in individui sintomatici, risultano ugualmente necessari per il monitoraggio di terapie sperimentali. Un buon biomarcatore dovrebbe essere facilmente rilevabile and ottenibile in maniera non-invasiva e soprattutto riflettere un meccanismo patogenetico della malattia. Attualmente non esistono marcatori con queste caratteristiche nella pratica clinica della MH.

Huntington disease (HD) is the most common and well-studied polyglutamine neurodegenerative disorder. It has a prevalence of 3- 10 affected subjects per 100000 individuals in Western Countries (Rawlins 2010; Spinney 2010). The disorder was first clinically described as a familial neuropsychiatric disease in the 19th century by George Huntington, but the responsible gene and its mutation were identified in 1993 (Huntington's Disease Collaborative Research Group 1993). Since then, the knowledge on clinical and molecular aspects of the disease has been increasing exponentially. HD is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by the expansion of an unstable CAG triplet repeat beyond 36 in the HTT gene (Kremer et al. 1994), which codes for a large and ubiquitously expressed protein named huntingtin (htt). The mutation length influences the age at onset and the disease progression, the expansion homozygosity causing a particularly more severe disease course and neuropathology (Squitieri et al., 2003). Although, most of cases show an age at onset around 40s, the disease may start early in the life or very late in the elderly according to the penetrance of the mutation (Rubinsztein et al., 1996). This leaves the pathology unpredictable in at risk individuals who undergo a predictive genetic test and discovery to be mutation carriers, the number of CAG repeats accounting for only 60-70% of the age at onset variation. Other factors of biological and/or environmental origin including gene modifiers contribute therefore to the beginning and development of the disease (Squitieri et al., 2000a; Wexler et al., 2004). Only when the mutation is particularly expanded and toxic, the disease starts in children even very early in life with a devastating course (Quarrel et al. 2009). Therefore the age at onset unpredictability of most HD cases and the progression variability among patients strongly advises to search for markers sensitive enough to monitor the devolopmet of the pathological process in absence of symptoms in unaffected at risk subjects. Similarly, markers to test the progression of the disease other than the symptom changes would be crucial for monitoring the efficacy of further, yet unavailable, therapies, in symptomatic patients. Good biomarkers should be easy to get from mutation carrier subjects and must reflect a pathogenic mechanism of the disease. So far, no validate markers have been described and introduced into the clinical practice.