Il ruolo dei metalli nei processi neurodegenerativi

Abstract

La progressiva morte neuronale che caratterizza i processi neurodegenerativi può essere dovuta a fattori genetici, ambientali, biologici, metabolici, autoimmuni o da invecchiamento. Metalli come rame, zinco e ferro sono essenziali per alcune attività neuronali (neurotrasmissione, crescita assonale, biosintesi dei neurotrasmettitori, fosforilazione ossidativa e trasporto dell ossigeno). Il contenuto cerebrale in ioni metallici è strettamente regolato a livello della barriera emato-encefalica e non esiste alcun flusso passivo di metalli dal sistema circolatorio al cervello. Dato che le forme libere dei metalli sono potenzialmente dannose, l assorbimento, la distribuzione e l escrezione sono strettamente controllate e dirette da una varietà di proteine. L associazione metallo-proteina porta alla formazione di aggregati proteici che coinvolgono ioni metallici sia redox inerti (Zn2+), che redox attivi (Cu2+, Fe3+); ferro e rame svolgono un ruolo fondamentale nell aggregazione proteica e nello stress ossidativo. La mancata regolazione dei metalli di transizione redox attivi ha un ruolo essenziale nella patologia di Alzheimer, come dimostrato dalle elevate concentrazioni, nelle placche amiloidi, di Cu2+ e Fe3+. Gli ioni metallici interagiscono con il peptide Abeta rendendolo tossico per le cellule in coltura; la loro presenza influenza l'aggregazione, causando cambiamenti nella velocità della fibrillogenesi e della precipitazione e nella morfologia finale degli aggregati che, a sua volta, influenza le loro proprietà tossiche. In questo studio, è stato verificato come i peptidi amiloidogenici formino spontaneamente aggregati fibrillari o amorfi; in presenza di rame e zinco durante il tempo di incubazione, il fenomeno subisce delle modifiche tempo-dipendenti, soprattutto nei cambiamenti da una forma all altra. Queste modificazioni sono correlate al grado di tossicità misurato dopo il trattamento di colture cellulari di neuroblastoma (SHSY5Y). L aumento della tossicità cellulare indotto dalla coincubazione con i metalli può essere dovuto ad un rallentamento dell evoluzione verso le strutture non tossiche; ciò causa una temporanea stabilizzazione degli aggregati oligomerici, notoriamente più tossici rispetto alle forme fibrillari. Quindi, il trattamento con peptidi incubati in presenza di metalli è molto più tossico nel tempo, come conseguenza di un effetto oligomero-stabilizzante degli ioni metallici.