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http://hdl.handle.net/10761/1389
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Data: | 15-mar-2013 |
Autori: | Romano, Chiara |
Titolo: | Meccanismi strutturali che regolano l'efficacia degli Inibitori delle Tirosin-Chinasi sull'attività catalitica di BCR-ABL |
Abstract: | L evidenza che l attività tirosin-chinasica costitutiva dell oncoproteina BCR-ABL fosse responsabile della patogenesi della Leucemia Mieloide Cronica (LMC) ha portato allo sviluppo di Inibitori delle Tirosin-Chinasi (TKIs) in grado di inibire il funzionamento del dominio catalitico di BCR-ABL. Tuttavia, circa il 30% dei pazienti di LMC sviluppa resistenze al trattamento farmacologico, in alcuni casi dovute alla generazione di mutazioni puntiformi nel dominio tirosin-chinasico di BCR-ABL. Ad eccezione della mutazione T315I, che genera un oncoproteina resistente al trattamento con TKIs di prima e seconda generazione, quali Imatinib (IM) e Dasatinib (DAS), ma è sensibile all inibitore di terza generazione Ponatinib (PON), non sono mai state riportate sostituzioni amminoacidiche a livello dei quattro residui E286, M318, I360 e D381 che, insieme alla T315, sono responsabili delle interazioni con i TKIs mediante la formazione di legami a idrogeno. In questo progetto sono stati, quindi, valutati gli effetti di mutazioni conservative e non conservative a livello di questi quattro residui sull attività oncogenica di BCR-ABL. È stato osservato che, ad eccezione della mutazione conservativa I360T, qualunque sostituzione che coinvolga questi residui abolisce completamente l attività catalitica e la capacità trasformante dell oncoproteina. Inoltre, la ridotta attività chinasica di BCR-ABLI360T è soppressa da tutti gli inibitori attualmente disponibili.
Mediante simulazioni di dinamica molecolare, sono state inoltre caratterizzate le interazioni fra IM, DAS e PON con i cinque residui di BCR-ABLI360T e BCR-ABLT315I con cui formano legami a idrogeno. È stato dimostrato che, la perdita del legame col residuo mutagenizzato T360 non influenza la sensibilità di BCR-ABLI360T al trattamento con i tre inibitori. Inoltre, sono state fornite ulteriori spiegazioni strutturali della diversa efficacia dei tre farmaci nel trattamento di BCR-ABLT315I.
Infine, avendo osservato che i residui E286, M318, I360 e D381 sono conservati in diverse tirosin-chinasi umane, coinvolte nella patogenesi di alcuni tipi di tumori, questi risultati possono contribuire alla progettazione di nuovi inibitori contro queste chinasi, che possano prevenire lo sviluppo di resistenze dovute a mutazioni puntiformi. |
In | Area 06 - Scienze mediche
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