ArchivIA Università degli Studi di Catania
 

ArchivIA - Archivio istituzionale dell'Universita' di Catania >
Tesi >
Tesi di dottorato >
Area 03 - Scienze chimiche >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10761/1479

Issue Date: 25-Feb-2014
Authors: Blanco, Palma
Title: Progettazione e sintesi di ligandi sigma selettivi
Abstract: Ligandi selettivi per recettori sigma-1 e sigma-2, possono essere farmaci potenzialmente utili per il trattamento di diverse condizioni patologiche, quali disturbi psichiatrici, abuso di cocaina, memoria e disturbi di apprendimento, discinesia e reazioni distoniche indotte da farmaci antipsicotici classici, diagnosi e trattamento dei tumori. I ligandi sigma-2, in particolare, possono indurre apoptosi nelle cellule tumorali e inibire la crescita tumorale in vitro e in vivo; ma anche migliorare significativamente gli effetti farmacologici di altri farmaci anticancro. Scopo di questo lavoro di dottorato è stata la progettazione e sintesi di nuovi ligandi sigma-2. Si è approfondito lo studio sull Ibogaina un alcaloide indolico che presenta bassa affinità per sigma-1 (Ki = 9310 nM) e alta affinità per sigma-2 (Ki = 90,4 nM). Si è proseguito con studi su ligandi selettivi sigma-2 che presentano caratteristiche peculiari, come Siramesine (nucleo indolico) e un suo derivato tropanico che mostra particolare selettività verso i recettori sigma-2. Raccolti tutti questi dati è stata progettata una serie di ligandi, con probabile selettività verso il recettore sigma-2, costituita da un nucleo indolico e un nucleo tropanico distanziati da una catena alchilica formata da due atomi di Carbonio. Attraverso studi di allineamento flessibile il lead di questa serie, 8-(1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one), è stato comparato con l ibogaina, e si è riscontrata una quasi totale sovrapposizione tra le due molecole. Inoltre da questo test si è riscontrato che il metile presente nella catena alchilica è molto caratterizzante per la molecola stessa, poiché si dispone in maniera non planare, costringendo così l anello tropanico nella posizione d interesse che mima l ibogaina. Infine analizzando l idrofilicità dei due composti si è constatato che il nostro lead grazie alla presenza del carbonile risulta più idrofilico rispetto all ibogaina. Oltre al lead, su cui erano stati fatti gli studi di allineamento flessibile e che aveva dimostrato possedere una sovrapposizione quasi totale con l ibogaina. Ad oggi sono stati sintetizzati diversi ligandi in cui al carbonile del nucleo tropanico sono stati addizionati anelli aromatici variamente sostituiti. È stato effettuato un lavoro di allineamento flessibile sul composto lead nei confronti del ligando selettivo sigma-2, ibogaina, riscontrando parecchie sovrapposizioni ed arrivando alla conclusione che il nostro composto mima quasi totalmente l ibogaina. Attualmente si è in attesa dei risultati dei test di binding. Nel frattempo si continua nella sintesi di una serie di molecole derivate del composto lead, cercando di migliorare la selettività per il recettore sigma-2. La seconda parte dello studio è stata incentrata, invece, sulla progettazione e la sintetisi di un ligando selettivo sigma-1 con caratteristiche strutturali non comuni ai normali ligandi sigma-1. È stato approfondito uno studio in cui è stata sintetizzata una serie di molecole con un nucleo molto differente dai classici ligandi sigma-1. Sappiamo infatti che normalmente essi si presentano con un centro amminico altamente basico e due regioni idrofobiche ad una certa distanza l una dall altra e un pKa tra 6.5 e 9. Il composto preso in considerazione mostra due gruppi idrofobi ad una distanza adeguata, ma una pKa di 4.6. Partendo da queste informazioni, si è deciso di procedere con la progettazione e la sintesi di una serie di ligandi selettivi sigma-1 con un nucleo simile alle molecole citate, che presentano una struttura non comune ai classici ligandi sigma-1 con un azoto non altamente basico, e di inserire vari sostituenti con caratteristiche simili a quelle dei ligandi sigma 1 descritti. Attualmente si è ottenuto il prodotto intermedio 7-hydroxy-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one. La sintesi delle molecole progettate, sta proseguendo. Successivamente si proseguirà con i test di binding.
Appears in Collections:Area 03 - Scienze chimiche

Files in This Item:

File Description SizeFormatVisibility
BLNPLM85C71C351I-Tesi_Blanco_Palma.pdfTesi_Blanco_Palma2,05 MBAdobe PDFView/Open


Items in ArchivIA are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.


Share this record
Del.icio.us

Citeulike

Connotea

Facebook

Stumble it!

reddit


 

  Browser supportati Firefox 3+, Internet Explorer 7+, Google Chrome, Safari

ICT Support, development & maintenance are provided by the AePIC team @ CILEA. Powered on DSpace Software.