Alterazioni secretorie nel diabete. Oltre l'insulina: ruolo delle alfa cellule pancreatiche e delle L cellule intestinali.

Abstract

L introduzione nella pratica clinica delle incretine ha rappresentato una significativa innovazione nel trattamento del Diabete Mellito di Tipo 2. Il loro più esteso impiego ha messo in evidenza nuovi quesiti che meritano indagini più approfondite. La nostra ricerca si è focalizzata sull analisi dell azione del GLP-1 a livello dell isola pancreatica, con particolare attenzione all alfa cellula e sulla valutazione dell ipotesi per cui fattori ambientali, quali per esempio la glucotossicità, possano essere la causa della disfunzione a carico del sistema incretinico osservata in corso di diabete. Il DMT2 è una malattia a eziopatogenesi eterogenea, caratterizzata da una diminuita sensibilità all azione insulinica dei tessuti periferici, difetti della secrezione insulinica da parte della beta cellula pancreatica, alterazioni funzionali dell alfa cellula e degli ormoni incretinici. Queste alterazioni forniscono il razionale per un intervento terapeutico basato sul ripristino di equilibrate concentrazioni di insulina e glucagone mediante l impiego di agonisti del recettore del GLP-1 o inibitori del DPP-IV. L infusione di GLP-1 è in grado di normalizzare la glicemia potenziando la secrezione insulinica ed inibendo quella di glucagone. Noi abbiamo studiato gli effetti di un trattatamento cronico con GLP-1 in dettaglio sull alfa celllula pancreatica e sulla secrezione di glucagone. I nostri dati, inoltre, forniscono evidenza che tali effetti si verificano mediante meccanismi diretti attraverso specifici recettori per il GLP-1 posti sulla membrana plasmatica delle alfa cellule. Ma l aspetto più originale dei nostri risultati riguarda la dimostrazione che l esposizione cronica al GLP-1 sia capace di amplificare la produzione insulare di GLP-1. Non è stato totalmente chiarito se un difetto di secrezione e/o azione delle incretine abbia un ruolo primario nella fisiopatolgia del DMT2 o se invece sia secondario alle alterazioni metaboliche presenti nella patologia. Molteplici studi hanno evidenziato che le alterazioni ormonali a carico dell asse incretinico possono essere secondarie ai difetti dell omeostasi glucidica ed i dati ottenuti nei nostri studi sulla linea murina di L cellule GLUTag confermano l ipotesi per cui alterazioni metaboliche, secondarie all instaurarsi del diabete, siano responsabili del compromesso effetto incretinico tipico della patologia. Nel nostro modello, lo stato di iperglicemia cronica, simulata mediante trattamento prolungato con alti livelli di glucosio, è causa di una sensibile riduzione della risposta secretoria agli stimoli acuti dei nutrienti. Tale effetto si associa ad una disfunzione del metabolismo mitocondriale. Come già osservato in modelli di alfa e beta cellule pancreatiche, le alterazioni a carico del macchinario metabolico, dovute peraltro ad una condizione di tossicità cronica da metaboliti, conducono ad un alterazione funzionale anche nelle L cellule intestinali. Tale disfunzionalità si esplica in una ridotta secrezione di GLP-1. Tale difetto potrebbe essere uno degli elementi all origine dell alterazione dell effetto incretinico in pazienti affetti da DMT2. Le terapie sinora sviluppate mirano unicamente a prolungare il mantenimento del GLP-1 in circolo; alla luce dei dati da noi acquisiti una diretta evoluzione in tal senso potrebbe consistere nel valutare l eventuale modulazione della produzione/secrezione di GLP-1 in situ direttamente da parte delle stesse L cellule. Le informazioni riguardanti le alterazioni metaboliche a monte della disfunzione delle L cellule diventano di fondamentale importanza perché forniscono utili spunti per sviluppare strategie terapeutiche che si approccino alla patofisiologia del diabete in maniera innovativa, mirando cioè ad ottenere una maggiore quantità di GLP-1 circolante mediante la modulazione fisiologica della sua produzione in situ.