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Issue Date: 20-Feb-2015
Authors: Condorelli, Angelo Giuseppe
Title: Basi molecolari della differente risposta delle cellule alpha e beta del pancreas di mammifero all apoptosi mediata da citochine: implicazioni patogenetiche nel Diabete Mellito
Abstract: L apoptosi è considerata la forma principale di morte delle beta cellule pancreatiche produttrici di insulina nel Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e di tipo 2 (T2DM). Nel T1DM, la forma autoimmune della patologia, l apoptosi è il risultato di una complessa cascata di eventi che inizia con l esposizione delle beta cellule pancreatiche a molecole citotossiche espresse o secrete dalle cellule del sistema immunitario ed infiltranti l isola del Langerhans nel corso dell insulite; tra le citochine pro-infiammatorie l IL-1b, l IFNg ed il TNFa rappresentano i principali effettori degli eventi descritti. E interessante notare come l azione deleteria delle citochine sia specificatamente rivolta alle cellule beta pancreatiche, mentre le cellule alpha risultano più resistenti ai loro effetti citotossici. Sebbene le pathways proapoptotiche innescate dalle citochine nelle beta cellule siano state ampiamente (anche se non completamente descritte), i meccanismi molecolari alla base della risposta differenziale dei due tipi cellulari erano quasi del tutto inesplorati. Mediante un approccio sperimentale di tipo sistemico, per la prima volta abbiamo indagato il profilo di espressione e la funzione biologica di microRNA e geni codificanti per proteine in cellule aTC1-6 e bTC1 trattate con citochine proinfiammatorie, un sistema modello che mima in vitro lo stato infiammatorio cronico del Diabete Mellito. Scopo di questo lavoro è stato: (i) descrivere i meccanismi molecolari responsabili della resistenza delle cellule alpha pancreatiche e della suscettibilità della controparte beta cellulare all apoptosi indotta dalle citochine pro-infiammatorie (IL-1b, IFNg e TNFa); (ii) identificare nuovi marcatori beta cellulari di disfunzione. L analisi dell espressione genica differenziale nelle due linee cellulari in condizioni fisiologiche (steady state) e dopo trattamento con citochine ci ha permesso di caratterizzare il ruolo dei microRNA 296-3p e 298-5p nella resistenza all apoptosi citochino-mediata delle cellule aTC1-6 [Barbagallo D, Piro S, Condorelli AG et al. miR-296-3p, miR-298-5p and their downstream networks are causally involved in the higher resistance of mammalian pancreatic alpha cells to cytokine-induced apoptosis as compared to beta cells. BMC Genomics, 2013] e del fattore trascrizionale C/EBPa nell apoptosi delle cellule bTC1 [Barbagallo D, Condorelli AG, Piro S et al. CEBPA exerts a specific and biologically important proapoptotic role in pancreatic beta cells through its downstream network targets. Mol Biol Cell, 2014].
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