Epoca di introduzione del glutine e rischio di malattia celiaca: trial clinico multicentrico, prospettico, randomizzato in lattanti ad alto rischio di malattia. Risultati preliminari.

Abstract

Background: Negli ultimi anni, numerosi studi epidemiologici hanno suggerito che l'epoca d'introduzione del glutine nella dieta cosi' come la modalita' di allattamento, possono giocare un ruolo importante nello sviluppo della malattia celiaca (MC). Tuttavia, questi studi caso-controllo mancano di consistenza, probabilmente a causa del disegno retrospettivo. Scopo dello studio: Valutare il ruolo a) dellà à ¢ epoca d'introduzione del glutine sull'incidenza della MC in una larga coorte di lattanti ad alto rischio di malattia (parenti di primo grado di celiaci); b) di altri fattori ambientali, in particolare l'allattamento materno, sullo sviluppo della MC; c) delle differenti molecole HLA sullo sviluppo della MC. Disegno dello studio: Multicentrico, prospettico, randomizzato placebo-controllato di intervento nutrizionale condotto in Italia. Pazienti e metodi: Sono stati arruolati su tutto il territorio nazionale nel periodo compreso tra Ottobre 2003 e Giugno 2007 un totale di 704 neonati (49% M) ad alto rischio di MC. I neonati sono stati randomizzati a introdurre il glutine con lo svezzamento all'eta' di 4-6 mesi (Gruppo A) o all'eta' di 12 mesi (Gruppo B). Tutti i neonati sono stati seguiti per un follow-up di 5 anni. All'eta' di 4, 7, 9 e 12 mesi sono state raccolte tramite intervista telefonica o di persona le notizie cliniche relative alla dieta (allattamento materno o formulato, durata dellà à ¢ allattamento materno, aderenza al protocollo dietetico, quantita' di glutine somministrata). Lo screening per la MC e' stato effettuato a 15 mesi (piu' HLA), 24, 36 mesi e 5 anni. I risultati sono relativi ad un campione rappresentativo dal 40 al 90% della coorte in relazione alle diverse variabili studiate. Risultati: Il 55% dei neonati e' stato arruolato nel Gruppo A e il 45% nel Gruppo B. La familiarita' per la MC era: 51% un fratello, 37% la madre, 7% il padre, 4.8% madre piu' un fratello e padre piu' un fratello e 0.2% due fratelli. La determinazione HLA mostrava: DQ2 in 85%, DQ8 in 6%, DQ2/8 in 2% and nessun allele predisponente nel 7%. Non c'erano differenze significative per tutte le variabili studiate tra i due gruppi. A 15 mesi 9/312 lattanti del Gruppo A hanno sviluppato la MC rispetto a 1/247 del Gruppo B (2.9% vs 0.4%; p<0.02); a 24 mesi 21/230 lattanti del Gruppo A hanno sviluppato la MC rispetto a 10/188 lattanti del Gruppo B (9.1% vs 5.3%; p=NS); a 36 mesi 6/151 hanno sviluppato la MC rispetto a 10/138 (3.9% vs 7.2%; p=NS). A due anni la percentuale di bambini che avevano sviluppato la MC nel Gruppo A era significativamente piu' alta rispetto al Gruppo B (13% vs 5.8; p<0.02). Il rischio di MC era significativamente ridotto nei bambini allattati al seno all'epoca di introduzione del glutine (hazard ratio 3.0, 95% CI 0.40 to 5.6) rispetto ai bambini non allattati al seno durante lo stesso periodo. Conclusioni: Il rischio di sviluppare la MC era significativamente piu' alto nei lattanti che hanno ricevuto il glutine a 6 mesi rispetto a 12 mesi, un risultato che potrebbe modificare le attuali raccomandazioni per lo svezzamento. Un piu' lungo follow-up e' necessario per chiarire se l'epoca di introduzione del glutine influenza il rischio di malattia o semplicemente ritarda l'epoca di sensibilizzazione.

Background: In the last few years, several epidemiological studies have suggested that the timing of the introduction of gluten, as well as the pattern of breastfeeding, may play an important role in the subsequent development of celiac disease (CD). However, these case-control studies lack consistency, possibly due to limitations of a retrospective design. Aim: To evaluate the role of (a) age at gluten introduction on the incidence of CD in a large cohort of at-risk infants (first-degree relatives of patients with CD); (b) of other early environmental factors, particularly milk feeding, on the development of CD; (c) different HLA- DQ2/DQ8 molecules and genotypes (high risk versus low risk) on CD predisposition, and their interplay with infant nutrition patterns. Study design: Prospective multicentric randomized placebo-controlled clinical trial conducted in Italy. Patients and methods: Between October 2003 and June 2007 a total of 624 infants (49.8% M) at increased risk for celiac as defined by having a first-degree relative with CD were enrolled. Per protocol (a) infants were blindly assigned to introduce gluten in their diet either between the 4th and 6th month (group A) or after the 12th month (group B) and entered a follow-up period of 5 years, (b) diet (duration of breastfeeding and types of formulas, adherence to the dietetic plan, amount of gluten administered) and clinical data were collected during telephone or face-to-face interviews at 4, 7, 9, 12 months of age, (c) CD serology was tested at 15 (plus HLA), 24, 36 and 60 months of age. Results are relative to a representative sample varying from the 40% to the 90% of the whole cohort according to the different variables studied. Results: 55% were enrolled in group A and 45% in group B. Familiarity for CD was: 51% one sibling, 37% mother, 7% father, 4.8% mother plus a sibling and father plus a sibling respectively and 0.2% two siblings. HLA determination showed the presence of alleles: DQ2 in 85%, DQ8 in 6%, DQ2/8 in 2% and none in 7%. There was no difference in the studied variables according to weaning group. At 15 months 9/312 infants of Group A developed CD as compared with 1/247 of Group B (2.9% vs 0.4%; p<0.02); at 24 months 21/230 infants of Group A developed CD as compared with 10/188 of Group B (9.1% vs 5.3%; p=NS); a 36 mesi 6/151 developed CD as compared with 10/138 of Group B (3.9% vs 7.2%; p=NS). At 2 years the percentage of infants developing CD of Group A was significantly higher than Group B (13% vs 5.8; p<0.02). The risk of CD was significantly reduced in infants who were breast feeding at the time of gluten introduction compared with infants who were not breast feeding during this period (hazard ratio 3.0, 95% CI 0.40 to 5.6). Conclusions: The risk of developing biopsy-proven CD was significantly higher among infants weaned with gluten at 6 than at 12 months of age. A prolonged follow-up is required to clarify whether age at gluten introduction influences the risk of CD development or merely delays gluten sensitization.