Oxidative stress and anti-oxidant response in allergen, virus, and corticosteroids withdrawal-induced asthma exacerbation.

Abstract

Si stima che oltre 300 milioni persone di tutte le età e razze, soffrono di asma.1 L'onere di questa malattia per i governi, le famiglie, e i pazienti è in aumento a livello globale. L'asma è una condizione eterogenea e complessa causata da una combinazione di fattori genetici e ambientali. L'asma è caratterizzata da tosse ricorrente, respiro sibilante, senso di costrizione toracica, e responsività ai broncodilatatori. Iper-reattività bronchiale, infiammazione cronica, alterazioni strutturali delle vie aeree, e iper-secrezione ghiandolare sono altre caratteristiche dell asma. Lo stress ossidativo svolge un ruolo centrale nella patogenesi dell asma.2 Esso si verifica quando la produzione di specie ossidanti supera la capacità dei sistemi biologici di detossificazione o di riparo. La presenza di un alterato status ossidante è ben stabilita in pazienti asmatici. Tuttavia, non è stata ancora eseguita alcuna analisi sistematica del danno ossidativo e sulle risposte cellulari anti-ossidanti negli asmatici. Questa tesi è stata incentrata sulla valutazione dello stress ossidativo e risposta anti-ossidante nell'asma e durante la sua riacutizzazione. La presente tesi ha avuto lo scopo di valutare le conseguenze ossidative che le riacutizzazioni hanno sulle proteine cellulari e di individuare i principali meccanismi anti-ossidanti coinvolti nella risposta cito-protettiva. La tesi ha studiato la relazione tra stress ossidativo, stato anti-ossidante, e sintomi da riacutizzazione asmatica. Una valutazione bio-chimica completa dello stato ossidativo e delle risposte anti-ossidanti è necessaria per identificare la natura e la portata di eventuali deficit anti-ossidanti associati con l'asma e la sua riacutizzazione. Una piena comprensione dello stato ossido-riduttivo nelle riacutizzazioni dell'asma potrebbe sostenere lo sviluppo di nuovi interventi terapeutici sicuri ed efficaci. La popolazione che ha partecipato negli studi inclusi in questa tesi è composta da 4 gruppi di asmatici. Il primo gruppo di nove asmatici è stato esposto al Rhinovirus-16. Il secondo gruppo comprendeva venti asmatici atopici esposti all acaro della polvere. Il terzo trentasette individui sani impiegati in laboratori ed esposti ad allergeni da roditori per un periodo di due anni; alcuni di loro sono diventati allergici. Il quarto gruppo comprendeva ventitré asmatici in trattamento con corticosteroidi la cui sospensione è stata eseguita allo scopo di studiare la riacutizzazione asmatica indotta dalla sospensione di questi farmaci. Sono stati condotti diversi esperimenti in vivo, ex vivo e in vitro per chiarire la relazione tra stato ossidativo e la riacutizzazione asmatica. L ossidazione delle proteine cellulari è stata valutata come stabile indice biologico di stress ossidativo e il livello di espressione è stato misurato per diverse proteine anti-ossidanti nel plasma e nell espettorato indotto. È stata anche determinata la produzione di mediatori pro-infiammatori. I pazienti durante la riacutizzazione dell'asma, come previsto, mostravano livelli più alti di stress ossidativo. L entità del danno ossidativo risultava associata alla severità della sintomatologia. È stato interessante riscontrare che i pazienti durante una riacutizzazione asmatica erano anche più suscettibili a danni ossidativi delle proteine cellulari; questo è stato associato ad una riduzione della capacità anti-ossidante cellulare, ridotta traslocazione nucleare del principale fattore di trascrizione anti-ossidante, e maggiore produzione di mediatori pro-infiammatori. Inoltre, i livelli basali di stress ossidativo sono stati in grado di predire quali pazienti erano più inclini a sviluppare sintomi di riacutizzazione. Questi risultati suggeriscono che il rafforzamento dei meccanismi anti-ossidanti locali e sistemici in asmatici può attenuare l'infiammazione delle vie aeree e il suo aggravamento durante le fasi di riacutizzazione.