ArchivIA Università degli Studi di Catania
 

ArchivIA - Archivio istituzionale dell'Universita' di Catania >
Tesi >
Tesi di dottorato >
Area 03 - Scienze chimiche >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10761/4092

Issue Date: 18-Feb-2016
Authors: Zuccarello, Elisa
Title: Progettazione e sintesi di ligandi ibridi sigma-no light-activated a potenziale attività antiproliferativa. Nih 10495 e derivati: modulazione dell'attività oppioide, sigma-1 ed hdac nel dolore
Abstract: Il radicale NO è una fra le biomolecole più studiate in quanto mediatore di numerosi processi fisiologici come: neurotrasmissione, vasodilatazione, secrezione ormonale e soprattutto come inibitore della crescita tumorale. Il suo ruolo multifattoriale ha ispirato la progettazione e sintesi di ligandi ibridi NO/sigma attivati dalla luce a potenziale attività antitumorale, sfruttando l'overespressione dei recettori sigma in molte linee cellulari tumorali umane. Dato il crescente interesse per i ligandi sigma come potenziali agenti chemioterapici e sulla base degli studi sul fotorilascio di NO, abbiamo concentrato l attività di ricerca sulla progettazione e sintesi di ligandi sigma (derivati piperidinici e piperazinici etc. opportunamente sostituiti) capaci di svolgere un azione antitumorale attraverso: elevata affinità e attività antagonista sigma1 e/o agonista sigma-2 e rilascio light-activated di NO. La duplice azione si presume che comporti un incremento sia dell attività antiproliferativa che un azione più selettiva verso cellule tumorali over-esprimenti i recettori sigma rispetto a quelle sane con ridotta espressione di tali recettori. Inoltre questo lavoro di tesi si occupa della modulazione dell'attività oppioide, sigma-1 e HDAC nel trattamento del dolore neuropatico. Studi condotti da Woods, Smith, Medzhiradsky e Winger sul ligando oppioide NIH10495, strutturalmente correlato all Aloperidolo, al fine di differenziarne l effetto sul sito di legame della Fenilciclidina con 3H-TCP come radioligando e con 3H-(+)SKF 10,047 per esaminare la loro affinità sul sistema recettoriale sigma1 hanno messo in evidenza che grazie alla presenza dell estere propilico in posizione 4 sulla piperidina il composto mostrava un tipico profilo analgesico oppioide. NIH10495 è un inusuale agonista oppioide nel MVD, in quanto la sua azione viene antagonizzata in maniera non competitiva dal Naltrexone. Infatti i saggi di binding mostrano un affinità recettoriale simile alla morfina per il sito di legame del recettore oppioide. Inoltre, in questi studi è stato evidenziato che NIH10495, in vivo, ha un inizio e durata d azione simile alla morfina ed è approssimativamente 30 volte più potente della morfina quando raggiuge l effetto massimo. L obiettivo di questa linea di ricerca è lo sviluppo di profarmaci utili nel trattamento del dolore neuropatico, sostanzialmente correlati all agonista oppioide ad attività analgesica e neurolettica NIH10495 in grado di modulare l attività oppioide interagendo da antagonista con il sistema recettoriale sigma-1 e inibendo alcune isoforme dell enzima HDAC (sottotipi I e IIa). A tale scopo si è pensato di progettare una serie di esteri dell acido butirrico capaci di interagire in modo sinergico come agonisti oppioidi ed antagonisti sigma-1, ma allo stesso tempo capaci di idrolizzarsi in vivo liberando acido butirrico, inibitore classico degli enzimi HDACs. Allo scopo di ridurre la componente neurolettica dopaminergica la funzione chetonica è stata ridotta a gruppo alcolico che è stato ulteriormente esterificato con acido butirrico per rafforzare l effetto inibitorio HDAC.
Appears in Collections:Area 03 - Scienze chimiche

Files in This Item:

File Description SizeFormatVisibility
ZCCLSE84P57C351P-TESI_DOTTORATO_ELISA_ZUCCARELLO.pdfTESI DOTTORATO ELISA ZUCCARELLO7 MBAdobe PDFView/Open


Items in ArchivIA are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.


Share this record
Del.icio.us

Citeulike

Connotea

Facebook

Stumble it!

reddit


 

  Browser supportati Firefox 3+, Internet Explorer 7+, Google Chrome, Safari

ICT Support, development & maintenance are provided by the AePIC team @ CILEA. Powered on DSpace Software.